Selon Tite-Live, les historiens romains faisaient varier le nombre de soldats de 12 000 à 35 000 soldats. Son départ est assombri par une mauvaise nouvelle : le numide Syphax, qui a épousé Sophonisbe, la fille d'Hasdrubal Gisco, a rejoint le camp carthaginois.
En 204 av. J.-C. Scipion est donc en Afrique. Massinissa, qui a été chassé de son trône par Syphax, le rejoint avec une troupe numide de 200 à 2 000 cavaliers. Les débuts de la guerre sont favorables aux Romains mais devant Utique, Scipion échoue. Il réussit à vaincre le général carthaginois Hannon par une ruse : la cavalerie de Massinissa entraîne les troupes carthaginoises dans une embuscade au lieu dit la tour d'Agathocle, où les attend l'armée de Scipion. Hannon perd beaucoup d'hommes dans l'affaire. Entre-temps Hasdrubal lève une nouvelle armée et Syphax se joint à lui. Face à cette menace, Scipion se choisit un nouveau camp à l'est d'Utique, dont l'emplacement sera appelé plus tard Cornelia Castra, où il prend ses quartiers d'hiver.
Les résultats de cette première année de campagne sont mitigés : malgré quelques succès il doit toujours faire face à deux armées, dont les forces combinées sont supérieures aux siennes et ses lignes de communication avec l'Italie sont fragiles. Son commandement est néanmoins prorogé pour l'année 203 av. J.-C.. Les forces carthaginoises et numides campent à quelque dix kilomètres au S.-E. du camp romain. Pendant l'hiver Scipion entame des négociations avec Syphax. Ce dernier pense pouvoir convaincre le Romain d'accepter un compromis : Hannibal évacuerait l'Italie, tandis que Scipion abandonnerait l'Afrique. Les émissaires de Scipion profitent des pourparlers pour observer le camp carthaginois et celui de Syphax, faits de huttes de bois et de feuillage. Au printemps, après avoir, s'il faut en croire Polybe, rompu les négociations pour ne pas s'exposer à des accusations de perfidie, il envoie d'abord Massinissa incendier le camp numide, puis massacre les Carthaginois venus à la rescousse pour éteindre un incendie qu'ils croyaient accidentel. Hasdrubal s'en tire de justesse en prenant la fuite.
La même année, il défait le roi numide Syphax et les troupes carthaginoises commandées par Hasdrubal Gisco lors de la bataille des Grandes Plaines (Magni Campi en latin), près de Cirta. Syphax est capturé peu après et c'est Massinissa, allié de Scipion, qui est le maître de la Numidie. S'il faut en croire Tite-Live, Massinissa a épousé Sophonisbe, dont il est tombé amoureux. Lorsque Scipion exige qu'il lui livre la Carthaginoise, le roi numide préfère donner une coupe de poison à son épouse. Scipion s'empare de Tunis qu'il occupe en 203 av. J.-C..
L'année suivante, en 202 av. J.-C., il vainc définitivement les Carthaginois. Le Sénat de Carthage craint que Scipion ne mette le siège à la cité. Il rappelle alors Hannibal qui était installé dans le Bruttium en Italie. Des pourparlers de paix entre les deux généraux laissent un bref moment entrevoir un arrangement qui pourrait déboucher sur un traité de paix, mais ni l'un ni l'autre ne désirent vraiment cela. C'est sur le champ de bataille que se décidera le sort de la guerre. La bataille de Zama, en octobre 202 av. J.-C., qui oppose d'un côté les Romains, les alliés latins et les Numides et de l'autre les Carthaginois et des mercenaires de Gaule, d'Italie et d'Espagne, est une bataille féroce qui se conclut par la victoire romaine. Les Carthaginois sont obligés d'accepter les conditions de paix imposées par les Romains. Comme le souligne l'historien Jean Favier, « cette victoire sur Carthage change l'échelle des prétentions romaines », « Scipion l'Africain a fait de Rome une puissance méditerranéenne, et de la Méditerranée occidentale un lac romain ».
Scipion reçoit alors le surnom d'« Africain » (Africanus), celui qui a vaincu les Africains, en 201 av. J-C. On précise parfois Africanus major pour le distinguer de Scipion Émilien qui reçut aussi le surnom d'« Africain ».

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