El juego tiene lugar en 2020, seis años después de los acontecimientos de Guns of the Patriots. El protagonista es Raiden, el mismo cyborg de Guns of the Patriots que trabaja para las empresas Maverick PMC con el fin de recaudar dinero para su familia (es decir, su esposa Rosemary, y su hijo John). Los desarrolladores declararon que si bien Raiden "ha crecido" en comparación con los anteriores juegos de Metal Gear, él todavía está en conflicto con su vida como niño soldado en Liberia, que lo llevó a ser un "héroe oscuro" que "crece como un personaje y se desarrolla como persona ". Él es ayudado por miembros de la Seguridad del Maverick, incluyendo un ruso llamado Boris Pointman (ボリス, Borisu) que se comunica con él a través de Codec. Él es acompañado por Kevin Washington, consejero militar, Courtney Collin, una analista de datos, y Doktor (ドクトル), un experto en mantenimiento responsable de la nueva entidad de Raiden. De regreso de Guns of the Patriots es Sunny, donde ella actuará como un personaje "secreto".
Los miembros de un rival PMC, Desperado Enterprises, son los antagonistas principales. Uno de sus agentes, Samuel Rodríguez (サムエル · ホドリゲス, Samueru Hodorigesu) Sirve como rival de Raiden con una conversación entre los dos en el inicio influye a Raiden. Rodríguez es asistido por un trío llamado "Winds of Destruction". Lo conforman Sundowner líder virtual de Desperado Enterprises (サン ダウナー, Sandauna), Un avanzado cyborg spadachín, Mistral (ミストラル, Misutoraru), Un cyborg femenino que posee múltiples brazos y empuña un látigo/alabarda como arma, y Moonson(モンスーン), un ninja con partes del cuerpo segmentado que usa como arma principal un cuchillo Sai con electromagnetismo el cual usado apuñala al objetivo a j. Un robot cuadrúpedo llamado LQ-84i, también conocido como Wolf, jugará un papel importante en la trama como enemigo de Raiden y aliado eventual. Además , "una conversación filtrada" subido en uno de los sitios de marketing viral para Rising ", waronourshores.com ", implica que un senador de Denver, Colorado y candidato presidencial potencial, Steven Armstrong, estuvo muy involucrado en las actividades de Desperado Enterprises. El juego no es parte de la serie Metal Gear Solid, aunque se considera parte del mismo universo, y por lo tanto "canon".

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