Due diversi meccanismi sono descritti come le cause primarie dell'invecchiamento.
Il primo, la teoria dei ROS, si riferisce al danno cumulativo al DNA causato dai ROS, i sottoprodotti della fosforilazione ossidativa. Il secondo è la teoria TOR, ed è collegata alla stimolazione della mitogenesi e alla segnalazione di mTOR/S6 sensibile ai nutrienti. I percorsi cellulari a monte di mTOR come l'asse IGF-1/GH, MAPK, AKT e PI3K sono gli obiettivi per l'inibizione dell'invecchiamento.
Le suddette vie metaboliche possono essere stimolate dalla mitogenesi, dai fattori di crescita, da zuccheri e aminoacidi. D'altra parte, la restrizione calorica, i mimetici come il 2-deossi--Dglucosio e i bloccanti della mitogenesi e i fattori di crescita come la somatotropina e l'IGF-1 possono sopprimere le vie di segnalazione di mTOR, tutto questo è supportato dal fatto che le mutazioni che riducono la segnalazione dell'ormone della crescita (GH) e dell'IGF-1 nei mammiferi sono associate a una durata della vita prolungata.
L'inibitore specifico rapamicina può inibire direttamente l'attività chinasica di mTOR. È ampiamente riportato in letteratura che la rapamicina ha effetti gero-soppressivi come l'estensione della durata della vita, la prevenzione dei disturbi legati all'età o la riduzione dei costi di cura del paziente.
L'attivazione della via metabolica dell'AMPK porta all'inibizione indiretta di mTOR; quindi è stato dimostrato che la metformina come attivatore di AMPK ha effetti gero-soppressivi. La longevità e l'allungamento della durata della vita sono state mostrate in esperimenti con topi nutriti con metformina e rapamicina. L'uso della metformina come farmaco anti-invecchiamento è stato recentemente suggerito sulla base della sua ampia applicazione nella pratica clinica, nonché della sua ben nota farmacocinetica e tossicità accettabile.
Tra i meccanismi gero-soppressivi anche l'attivazione dell'autofagia gioca un ruolo significativo. Il processo è indotto dalla carenza di nutrienti che porta al riarrangiamento della membrana subcellulare. Di conseguenza, si formano autofagosomi a doppia membrana che racchiudono costituenti citoplasmatici e organelli. L'autofagia protegge l'apporto di nutrienti e la corretta funzione degli organelli cellulari. I geni coinvolti nella regolazione dell'autofagia sono fondamentali per la longevità di diversi organismi da lieviti, mosche e nematodi fino ai topi. È stato anche riferito che l'induzione dell'autofagia può prolungare la durata della vita. Le poliammine sono gli attivatori più efficaci dell'autofagia e l'induzione di questo processo è associata alla soppressione della segnalazione lungo le vie IGF e mTOR, pertanto, gli inibitori di queste vie come la rapamicina o la metformina possono essere attivatori dell'autofagia.
Interessante: la metformina e l'aspirina aumentano entrambe l'attività dell'AMPK (segnalando lo stress energetico) e forniscono benefici antitumorali e di sopravvivenza (Zhou et al. 2001; Onken e Driscoll 2010; Algra e Rothwell 2012; Din et al. 2012; Rothwell et al. 2011, 2012; Hawley et al. 2012; Galluzzi et al. 2013). L'aspirina regola l'AMPK tramite la fosforilazione diretta (Hawley et al. 2012; McCarty 2014), mentre la metformina attiva indirettamente l'AMPK riducendo il complesso mitocondriale I e la produzione di energia (El Mir et al. 2000; Owen et al. 2000; Viollet et al. 2012) . Martin-Montalvo et al. (2013) suggeriscono, tuttavia, che i topi possono adattarsi a questo impatto della metformina.
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